臨床試驗方案

實用的臨床試驗方案

　　為了確保事情或工作安全順利進行，預先制定方案是必不可少的，方案是書面計劃，具有內容條理清楚、步驟清晰的特點。那么你有了解過方案嗎？下面是小編整理的臨床試驗方案4篇，供大家參考借鑒，希望可以幫助到有需要的朋友。

臨床試驗方案 篇1

　　摘要：臨床試驗方案是證實科學研究內容真實有效的載體。科學的研究方法、合理的試驗設計以及正確的療效評價是合格的臨床試驗方案的基礎和前提。然而，縱觀國內中醫藥相關臨床試驗方案設計，在試驗設計方法、循證醫學及臨床流行病學應用、醫學倫理設計等諸多條目上存在問題。該文從上述問題出發，以中藥治療膝骨關節炎臨床研究方案為例，闡述相關內容并進行深入思考。同時，該文以大數據時代為背景，結合目前中醫藥發展遇見的瓶頸和未來發展趨勢，就如何有效地利用信息化、科學化和多樣化的數據庫展開討論，為有志于發展中醫藥事業的臨床和科研工作者提供啟迪。

　　關鍵詞：中醫藥；臨床試驗；方案設計；大數據；膝骨關節炎

　　在國家和政府的大力支持下，中醫藥事業已在近年來取得了長足的進步與發展。大數據時代的到來，給予了中醫界人士更多的啟示與機會去審視并革新已有的中醫藥研究思維，洞見中醫藥學術規律特征，預測中醫藥學術未來發展趨勢[1]。其中，中醫臨床試驗方案設計的科學性和規范性，是將中醫藥推向世界舞臺的關鍵力量。筆者通過閱讀大量相關文獻及親身參與相關課題研究，逐漸發現國內中醫藥相關臨床試驗設計存在不同程度的缺失與紕漏。本文將以筆者親身參與的中藥治療膝骨關節炎（Kneeosteoarthritis，KOA）臨床試驗研究方案為例，就當前中醫藥臨床實驗設計存在的相關問題進行總結，并結合當前大數據發展趨勢，對比傳統的隨機對照試驗（Randomizedcontrolledtrial，RCT）和新興的真實世界研究（Realworldstudy，RWS），對中醫藥未來發展提出自己的見解。

　　1臨床試驗方案設計存在的問題

　　臨床試驗方案是描述臨床試驗的背景、理論基礎、目的、設計、方法和組織，包括統計學分析、試驗執行和完成條件的文件[2-3]。臨床試驗方案是臨床試驗研究成敗的關鍵，也是控制臨床試驗實施的標桿。筆者通過查閱文獻，發現當前中醫藥相關臨床試驗方案在隨機對照和盲法運用、樣本量估算、安慰劑應用、倫理設計、療效評價和試驗方案注冊等方面存在問題。

　　1.1隨機對照和盲法

　　RCT是評價干預措施有效性的“金標準”[4]。毛兵等[5]根據Cochrane手檢指南手檢《中國中西醫結合雜志》等13種中醫藥期刊發表于1999—20xx年的文獻，發現RCT發表數量所占百分比即使逐年提高，但也只在20xx年達最高占比35.6%。檢索20xx年在PubMed發表的隨機對照試驗，123篇中醫藥文章僅占總數18692篇的0.66%[6]。同時，很多研究者錯誤的理解“隨機”概念，如孫元瑩等[7]在腎衰3號治療難治性腎病綜合征67例臨床觀察一文中隨機將97例受試者分為治療組67例和對照組30例，而作者并沒有解釋其中原因，很難讓讀者相信試驗的真實性。與此同時，隨機對照試驗只有配合盲法才能減少試驗中的選擇性偏倚，盲法是控制偏倚的重要措施[8]。然而，我國中醫藥RCT盲法的使用還存在很多問題[9]，如盲法使用率低，盲法報告不規范、不完整，盲法的設計難以判斷，不重視評估盲法的實施。盲法使用和描述的缺失勢必會造成試驗方案設計質量的下降[10]。

　　1.2樣本量的估算

　　樣本量的估算是臨床試驗方案設計中的重要問題。樣本量估算是在保證科研結論具有一定可靠性條件下，確定最少的觀察例數[11]。準確的樣本量估算不但可以提高臨床試驗結論的可靠性和準確性，還可以很大程度上避免臨床試驗造成的資源浪費。目前造成中醫藥臨床試驗方案樣本量估算步驟缺失或計算不準確的原因可能歸因于研究者對樣本量估算的意義了解不深刻和樣本量估算所用公式中一些數值指標概念模糊。

　　1.3安慰劑的應用

　　安慰劑是一種劑型、大小、顏色、氣味、口感等與試驗用藥相同的模擬藥物而并非是真正的藥。安慰劑對照臨床試驗的本質就是回答藥物是否真實有效的試驗[12]。20xx年，美國食品與藥品監督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）在新藥研究中指出：隨機、雙盲、安慰劑研究得到的.臨床證據等級是最高的[13]。然而，國內中醫藥臨床試驗中安慰劑的使用情況不容樂觀。武勝萍等[14]回顧了中國近30年臨床研究中安慰劑的應用現狀，從納入的301篇文獻中統計發現臨床研究中對相關安慰劑內容描述甚少。王瓊等[15]的檢索結果與前者一致。

　　1.4倫理設計

　　在受試者法律意識和自我保護意識增強和反安慰劑效應等概念逐漸被研究者熟知并重視的今天，臨床試驗中包括知情同意書的簽署和倫理委員會的倫理審查在內的倫理設計顯得尤為重要。倫理設計是所有臨床試驗必不可少的部分。倫理設計應遵循《赫爾辛基宣言》《人體生物醫學研究國際倫理指南》和我國《藥物臨床試驗質量管理規范》的原則，使受試者的尊嚴、權力、安全和健康得到保證。高亞等[16]采用Berdeu量表對17本中醫藥大學學報發表的隨機對照試驗倫理學質量進行評價，發現959篇RCT試驗中，安慰劑倫理學正當性完整報告的僅有1篇，且本研究發現倫理質量報告總體質量不高。

　　1.5療效評價

　　結局指標的選擇將直接決定臨床試驗的療效評價[17]。梁曉春認為[18]，目前中醫藥進行臨床療效評價時，只停留在臨床癥狀的改善，沒有證候的變化，難以體現中醫藥的優勢和特色。可以通過建立中醫特色的患者報告結局（Patientreportoutcome，PRO）量表的方式客觀反映針對中醫證候治療的效果，同時對中醫藥國際化推廣起到關鍵作用[19-20]。

　　1.6試驗方案注冊

　　臨床試驗方案注冊指在公開的臨床試驗注冊機構進行登記，以便公眾了解整個臨床研究的重要信息[4]。實行中醫藥臨床試驗方案注冊，可以提高試驗的真實性、透明度及可信度，減少發生偏倚的可能性。截止20xx年2月25日，中國在國際醫學期刊編輯委員會（InternationalCommitteeofMedicalJournalEditors，ICMJE）認證的臨床試驗一級注冊平臺注冊11234個，僅占全世界總注冊數量的8.05%[21]。通過數據可以看出，包括西醫在內的很小一部分中國臨床試驗方案進行了相應注冊，中醫藥相關肯定少之又少。

　　2中藥治療KOA（腎虛血瘀證）臨床研究方案設計

　　針對上文所例舉的相關問題，中藥治療KOA（腎虛血瘀證）臨床研究在方案設計上吸取經驗教訓，并多次召開專家討論會，聽取多方意見，規避問題，修改方案，現以本方案為例，將如上所提及的關鍵環節簡要說明如下。本試驗采用隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗設計方法，共納入176例患者，由3家醫院共同完成。

　　2.1方案設計概述

　　膝骨關節炎作為臨床多發病和常見病，西醫對該病早中期治療效果主要體現在短暫性止疼。中醫藥治療該病逐漸被臨床醫學家所認可與運用。本中藥是遼寧中醫藥大學附屬醫院骨科專家以古典經方為基礎，根據臨床經驗總結出的治療骨性關節炎的臨床經驗方。旨在評價該藥治療膝骨關節炎（腎虛血瘀證）的臨床有效性與安全性；評估該藥對膝關節疼痛及功能障礙的影響；充分發揮中醫藥治療特色，并最終從蛋白組學角度深度挖掘其治療機制。

　　2.2采用評價

　　“金標準”RCT研究為實現中醫藥的現代化和國際化，本課題采用循證醫學中證據等級最高的RCT研究。同時為使臨床研究具有高度準確性和可信度，本研究將采用雙盲、安慰劑對照、多中心試驗。試驗采用SAS統計軟件包，產生176個隨機編號，各中心按受試者的就診順序發給相應藥物編號。同時考慮到試驗藥與安慰劑劑型相同，故采用雙盲法。課題組為保證盲法的實施，采用藥物和藥物包裝盒編號的兩級設盲。

　　2.3合理的樣本量估算

　　本次臨床試驗試驗組和對照組按1∶1的比例安排樣本數。試驗組有效率按80%計算，對照組有效率按50%計算。單側檢驗，α取0.05，β取0.2，優效界值取10%，根據樣本量計算公式：N1=N2=2*（Uα+Uβ）2*P（1-P）/（Pt-Pr-Δ）2=70.33≈71，其中P=（Pt+Pr）/2；兩組共計142例，考慮脫落剔除因素，放大20%病例。即總納入病例數176例，每組88例。

　　2.4合理的安慰劑制作與應用

　　本試驗安慰劑主要內容物為淀粉輔料，考慮到中藥的特殊制劑及氣味，輔以2%該中藥提取物，制成治療藥安慰劑。

　　2.5必要的倫理設計

　　倫理設計包括倫理審查和知情同意書簽署等。本臨床研究已經通過遼寧中醫藥大學附屬醫院倫理委員會審查。并要求每一位臨床受試者入組前簽署知情同意書，所有知情同意書都已經復印備案。

　　2.6中西醫結合指標的療效評價

　　在西醫評價體系基礎上，納入中醫證候評價指標是中醫藥臨床試驗設計的必然發展趨勢。本試驗將結局評價指標分為主要觀察指標和次要觀察指標，其目的是為試驗結局評價劃分等級，有利于試驗規范化總結。

　　2.7研究方案注冊

　　為保證本試驗的倫理性、透明性和科學性，為尊重試驗受試者的貢獻，本研究方案在中國臨床試驗注冊中心進行了注冊，注冊號為ChiCTR-IOR-17010706。研究方案的及時注冊不僅可以隨時對外公開，讓所有醫學工作者了解試驗進度，同時也為研究方案的發表奠定了基礎。

　　3大數據時代與中醫藥創新

　　3.1中醫藥與大數據

　　中醫藥產業歷經數千年，以其整體觀念、辨證論治等核心思想在醫學行業中屹立不倒，并取得了長足穩定的進步與發展。然而在當下這個現代化和信息化的時代，那些固有的基本要素反倒在一定程度上成為了中醫藥發展的限制與禁錮，使得中醫藥研究舉步維艱。因為缺少規范化文本，沒有緊跟時代步伐，很多中醫臨床研究不能被世界所認同。所以，“走出去”一直以來都是現代中醫人的夢想。大數據時代的來臨，理應帶給中醫藥學術創新與發展以巨大啟示。大數據概念最早由全球知名咨詢公司麥肯錫提出。大數據是指無法在可承受的時間范圍內用常規軟件工具進行捕捉、管理和處理的數據集合[22]。由此可見，大數據同樣站在了整體的角度分析處理問題，與中醫特點不謀而合。

　　3.2RCT和RWS

　　RCT用精確的小樣本來進行研究，是一種簡單范式，結果提示的是靜態的凈效應，反映干預措施的效力。而真實世界的中醫臨床研究是一種復雜模式，研究復雜干預的相關關系，以探索或確定干預的效果[23]。其擁有開放性設計、復雜干預、數據范圍廣、數據動態產生等特點。有學者認為[24]，大數據臨床試驗（Big-dataClinicalTrial，BCT）將取代RCT研究成為未來臨床研究的新模式。而這正是RWS出現的原因。張潤順等[23]制定了真實世界中醫研究流程圖，從臨床方案設計，到信息化數據管理，再到成果的發展及應用一應俱全。真實世界是相對理想世界而言的。以人為中心、以數據為導向、以問題為驅動是真實世界研究的基本特點、技術關鍵和有效途徑[25]。中醫藥研究應該把握這一研究模式，創新成果的出現便指日可待。

　　3.3從臨床中來，到臨床中去

　　由中國中醫科學院牽頭，全國多家醫院共同參與研制的“中醫臨床科研信息共享系統”[26]就是在大數據時代利用信息化大數據變革中醫藥臨床科研的有力工具。這一系統的誕生正是“從臨床中來，到臨床中去”模式的最好提速工具。中醫科研及臨床工作者不必再為想要探尋某種結果而設計臨床試驗，他們只需要利用數據庫來挖掘其中隱藏的規律聯系，從而使中醫理念被更多人具體而不是抽象的理解。這是一個從“為什么”向“是什么”轉化的過程。

　　3.4中藥治療KOA（腎虛血瘀證）臨床研究方案設計展望

　　筆者及筆者所在臨床科研團隊一直致力于中醫藥治療KOA相關基礎與臨床研究，在以往的臨床研究中由于某些限制，我們確實發現存在方案實施不順暢、樣本量小、數據結論說服力差等相關問題。如果在今后的研究中，真正的利用大數據系統，將所有搜集的病例電子化和信息化，我們一定能做出大樣本的、說服力強的臨床試驗研究。

　　4討論

　　高質量的中醫藥臨床試驗方案是保證中醫藥臨床研究科學性、真實性和安全性的前提。現代中醫藥發展已經進入到集循證醫學、臨床流行病學、統計學和量表學等多學科交叉、共同發展的時代。在臨床研究中，我們應該重視臨床方案設計的常見問題，在充實并完善包括中醫藥學在內的各學科理論知識外，主動學習科學領域新知識、新方法和新技能，方能為中醫藥的世界認同做出貢獻。我們還應該建立屬于中醫藥自己的臨床療效評價體系，構建評價量表，完善評價方法。如果說大數據是一個新的時代，不如說是一次世界性的革命。在這次革命中，我們中醫人應該積極完善并建立更多的信息共享平臺，從而全面、方便、快捷地利用數據庫承擔多中心、大樣本的臨床試驗，真正地實現臨床科研一體化[19]，為中醫藥產業提供新的循證依據。當然，在革命進程中，我們也要時刻抓住中醫理論特點，完善證-治-效各類信息[23]，方能為數據庫的完成奠定基礎。中醫藥是中華民族傳統文化的精髓之一，是一個獨具特色的醫學體系。在這樣一個信息全球化時代，作為中醫藥家族的成員，我們既要繼承先人為我們留下的寶貴經驗財富，同時也要融入發展的大潮順勢而為，進行戰略性創新。大數據繪制當代中醫航海圖[27]，我們應該抓住這樣難得的機遇，以更加開放和包容的姿態，在信息化的道路上不斷前進。

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臨床試驗方案 篇2

　　1. 確定處理因素 臨床試驗中，處理因素是指研究者施加的某種干預措施，主要是結合專業，根據研究目的來選定少數幾個主要因素。對人體進行試驗，必須有臨床前的動物性研究作為依據，經動物實驗證實是有效、無害的干預措施才能過渡到人類機體研究，以不損害人體健康的原則下開展研究工作。當然患者有權中途退出正在進行的試驗。這一工作程序是對所有入選的患者，包括對照組的研究對象。

　　2. 選擇研究對象 研究對象(又稱受試對象)的選擇取決于研究目的。研究者認為自己的選題有創新性且目的明確，可根據如下幾項原則選擇參與試驗的對象：

　　①制定納入標準：納入標準應有明確的診斷定義，診斷標準是公認的;研究對象具有普遍的代表性，能夠說明研究目的所要解答的問題。

　　②敏感群體：研究對象對干預措施是敏感的，才能突出干預措施的效果。一般而言，臨床試驗選擇中青年、病程和病情適中的患者作為研究對象較為理想。

　　③制定排除標準：估計某些患者對干預措施會引發副作用，或病情較重，或伴有其他疾病的患者則不宜選為研究對象，以免影響試驗結果。

　　④研究對象的依從性：依從性是研究對象對干預措施的執行、服從的態度，包括服藥、接受檢查、回答問題等。依從性好，所取結果讓人信服且客觀，這是防止測量偏倚的`重要環節。依從性差者，要及時尋找原因，予以糾正。同時還須注意試驗執行者(研究者)的依從性，例如主動性和責任心及相互間的工作協調性等。

　　⑤確定樣本含量：在對干預措施有效性檢驗的同時還應注意其不良反應(副作用)的安全性檢驗。參與試驗的例數多少又是由α、β和δ=μ1-μ2所決定的，而這些參數定量標準完全是由研究者憑經驗、查閱文獻或者預試驗摸索出來的，還要考慮試驗中途退出的受試者數量。

　　3. 設置對照組 臨床試驗設置對照組的意義是為了充分顯示出干預措施的效應。在設計時須注意幾點：

　　①一般不設置無處理對照組(空白對照組)：以常規方法或當今最有效方法作為對照組。

　　②高病死率作為對照：臨床經驗說明某類疾病很難根治，且有高病死率，若能在短期內治愈就有說服力。如某些惡性腫瘤、艾滋病等。

　　③注意時間差的影響：臨床試驗中，同時對研究對象隨機分組的方式只在少數情況下才能進行。大多數情況下是試驗中途陸續加入的病人，試驗組與對照組、試驗組之間的一致性難以保證。設計時必須考慮到這種時間差對效應的影響。

　　4. 確定適合的設計類型 根據研究目的、處理因素的多少、結合專業要求選擇適合的設計方案。如評價單個因素的效應，且受試對象較易選擇時，可采用完全隨機平行對照或分層隨機對照設計。若觀察時間短、異體配對難以實現，且兩組前后差值均數較大時，可選用同源配對設計。若要研究兩個及以上因素且存在交互作用時，則可選用析因設計方法。交叉設計和序貫設計也是臨床試驗的常用方法。

　　5. 擬定效應指標 為了說明干預措施作用的大小，就必須有反映處理因素的效應指標，如治愈率、病死率、復發率等。如何選擇效應指標須注意如下幾點：

　　①盡可能選擇敏感度高、客觀性強、特異度高的指標。

　　注意觀察處理與效應之間的時序關系，受試對象在接受處理因素以后，在一定的時間內會產生相應的效果，結合專業選擇最佳時間測量效應指標，時間過短過長都會產生偏倚，特別是時間過長其效應也許已經消失。

　　③多選硬指標，少用軟指標：不能計量測定的指標稱為軟指標，如臨床醫學中的癥狀、體征等，如疼痛、頭暈、惡心、咳嗽、發紺、乏力等。對于那些軟指標，應盡量將其劃分為不同的等級，使之半定量化，并注意等級劃分的可行性，制訂出切實可行的半定量指標。有些看來是客觀的定性指標，如異常與正常、陽性與陰性、有效與無效，都含有軟指標成分。相對而言，硬指標是設計時常被采用。所謂硬指標是指經各種設備、儀器精確測量的效應指標。能夠真實地表達處理因素產生的效應，排除了主觀判斷誤差。

臨床試驗方案 篇3

　　1.目的

　　為保證藥物臨床試驗過程規范，結果科學可靠，保護受試者的權益并保障其安全，根據《藥物臨床試驗質量管理規范》制定本操作程序。

　　2.范圍

　　各期臨床試驗、人體生物利用度或生物等效性試驗全過程，包括組織臨床監查、臨床稽查、記錄和報告。

　　3.責任

　　臨床醫學部及全體臨床監查員均應執行此操作程序,臨床醫學部各大區負責人,各地主管負責監督檢查，臨床醫學部負責抽查執行情況。

　　4.內容

　　4.1監查的時間安排

　　（根據方案和進度，合理安排監查頻率及每次所需時間。）

　　4.1.1一般情況下，各地區監查員定期對臨床醫院做監查， 1周1次，每家醫院時間不少于2小時。

　　4.1.2各臨床監查主管每2周對所在城市的臨床醫院進行1次監查，每家醫院的訪視時間不少0.5小時。

　　4.1.3臨床醫學部人員2月1次，每一城市不少于3天。特殊情況下，可進行調整。

　　4. 2準備

　　4.2.1按照常規對監查工作進行列表，檢查是否所有項目都已就緒。

　　4.2.2回顧試驗進度，查閱近期的監查報告，了解完成情況和上次監查的有關問題。

　　4.2.3復習研究方案、研究者手冊及相關資料，了解最新的要求和來自臨床醫學部的規定與信息。

　　4.2.4與研究者聯系，詢問最新情況，了解有無特殊問題或需要，確定具體訪視時間。

　　4.2.5與本地區監查員或臨床醫學部負責人討論可能的問題，得到統一的認識。

　　4.2.6做出監查訪問計劃，檢查和帶齊所有文件、表格、報告、資料和物品。

　　4.3實施

　　4.3.1與研究人員會面，說明本次監查目的和任務，了解并記錄試驗進展情況，討論以往問題，了解現存問題。

　　4.3.2檢查試驗檔案文件夾、研究人員簡歷。

　　4.3.3監查知情同意書簽字日期與入選日期、簽名情況。

　　4.3.4檢查受試者原始記錄，將CRF與原始記錄核對，標出疑問數據，請研究人

　　員確認或更正，檢查重點

　　4.3.4.1入選、排除標準，有無違反方案要求。

　　4.3.4.2是否按入組時間先后分配受試者隨機號碼。

　　4.3.4.3受試者是否按規定要求進行評分與試驗室檢查，有無拖延或遺漏。

　　4.3.4.4數據的完整性、準確性、可辨認性、合理性。

　　4.3.4.5記錄前后的'一致性、有無矛盾或遺漏。

　　4.3.4.6實驗室檢查結果，尤其是異常結果的記錄和追蹤情況。

　　4.3.4.7安全性數據及記錄，確認有無嚴重不良事件發生。

　　4.3.4.8不良事件的處理是否附合方案要求。

　　4.3.5與研究人員一起回顧問題，監督和檢查解決的情況。

　　4.3.6對集中的問題，與研究人員一起復習試驗的規定和要求，必要時重點培訓有關規定。

　　4.3.7試驗藥品的檢查

　　4.3.7.1檢查藥品的保存和記錄情況。

　　4.3.7.2核對藥品數量，與記錄的數量是否一致。

　　4.3.7.3檢查盲底信封。

　　4.3.7.4受試者實際用藥情況，是否與記載的一致，并符合方案要求。

　　4.3.8受試者提前中止情況和記錄，完成相應的檢查和跟蹤。

　　4.3.9更新信息和資料，與研究者交流其他醫院的情況和經驗。

　　4.3.10研究用品、表格數量的檢查，以保證其供應。

　　4.3.11研究人員及職責有無變化，研究設施有無變化，實驗室正常值是否更新。

　　4.3.12其他情況

　　4.3.13結束訪視

　　4.3.13.1在離開之前，總結本次監查的結果和情況，與研究者再次確定此次發現的問題,和解決的方法，重申各項管理要求,詢問試驗中有無其它需要。

　　4.3.13.2在監查情況記錄表上登記，請研究者簽字并注明日期。

　　4.3.13.3預約下次監查的時間，感謝配合與付出的時間和工作。

　　4.4報告和跟蹤

　　4.4.1完成監查訪報告，定期上交臨床醫學部。監查報告的內容根據試驗的不同階段、監查工作的重點和工作程序而定。

　　4.4.2每周召開本地區(城市)項目組會議，由臨床主管或臨床監查員輪流主持，討論各醫院情況，交流和解決問題，制定下一步工作計劃，并進行書面記錄，每月3日前上報臨床醫學部，以便其全面掌握情況。

　　4.4.3將取回的藥品、物品、CRF表等按規定保存或寄回公司臨床醫學部。

　　4.4.4更新公司的各項試驗跟蹤表格，如研究進展匯總表、就診情況分類表等。

　　4.4.5跟蹤未解決的問題，直到在規定的時間內有了結果。

　　4.4.6與地區經理或其他部門協調。

　　4.4.7及時反饋臨床醫生對產品的意見和建議。

臨床試驗方案 篇4

　　一、 定義：

　　試驗方案（Protocol）：敘述試驗的背景、理論基礎和目的，以及試驗設計、方法和組織，包括統計學考慮、試驗執行和完成的條件。方案必須由參加試驗的主要研究者、研究機構和申辦者簽章并注明日期。

　　二、GCP第四章有關試驗方案的敘述

　　第十六條 臨床試驗開始前應制定試驗方案，該方案由研究者與申辦者共同商定并簽字，報倫理委員會審批后實施。 第十七條 臨床試驗方案應包括以下內容：

　　（一）試驗題目；

　　（二）試驗目的，試驗背景，臨床前研究中有臨床意義的發現和與該試驗有關的臨床試驗結果、已知對人體的可能危險與受益，及試驗藥物存在人種差異的可能；

　　（三）申辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址；

　　（四）試驗設計的類型，隨機化分組方法及設盲的水平；

　　（五）受試者的入選標準，排除標準和剔除標準，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；

　　（六）根據統計學原理計算要達到試驗預期目的所需的病例數；

　　（七）試驗用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數、療程和有關合并用藥的規定，以及對包裝和標簽的說明；

　　（八）擬進行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數和藥代動力學分析等；

　　（九）試驗用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發方式及儲藏條件；

　　（十）臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；

　　（十一）中止臨床試驗的標準，結束臨床試驗的規定；

　　（十二）療效評定標準，包括評定參數的方法、觀察時間、記錄與分析；

　　（十三）受試者的編碼、隨機數字表及病例報告表的保存手續；

　　（十四）不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法、處理措施、隨訪的方式、時間和轉歸；

　　（十五）試驗用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規定；

　　（十六）統計分析計劃，統計分析數據集的定義和選擇；

　　（十七）數據管理和數據可溯源性的規定；

　　（十八）臨床試驗的質量控制與質量保證；

　　（十九）試驗相關的倫理學；

　　（二十）臨床試驗預期的進度和完成日期；

　　（二十一）試驗結束后的隨訪和醫療措施；

　　（二十二）各方承擔的職責及其他有關規定；

　　（二十三）參考文獻。

　　第十八條 臨床試驗中，若確有需要，可以按規定程序對試驗方案作修正。

　　三、臨床試驗方案設計的重要性

　　（1）是臨床試驗的主要文件 （2）是實施GCP的重要環節 （3）是倫理審核的重點內容

　　（4）是進行研究、監查、稽查的重要依據

　　（5）是對藥品進行有效性、安全性評價的可靠保證

　　四、臨床試驗方案設計的原則

　　（一）臨床試驗方案設計中必須設立對照組 1. 目的和意義：

　　目的：比較新藥與對照藥治療結果的差別有無統計學意義

　　意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗藥物，而不是其它因素入如病情的自然發展或受試者機體內環境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。 2. 對照試驗的類型：平行對照試驗和交叉對照試驗

　　（1） 平行對照試驗

　　優點：組間可比性強，各種干擾因素可因隨機分配而平衡；

　　結果及結論較可靠，常與隨機、盲法結合，具有說服力。

　　缺點：需消耗較大的人力、物力和時間

　　試驗組 陽性結果 陰性結果 陽性結果 陰性結果

　　合格的'受試對象

　　分層隨機分組 對照組

　　（2） 交叉對照試驗 合格的 受試對象

　　A藥 陽性 陰性

　　隨機分配 組2

　　B藥 陽性

　　組1 清除期

　　B藥 陽性 陰性

　　陰性

　　清除期

　　A藥 陽性 陰性

　　優點：① 隨機分配，設立對照，論證強度好；

　　② 自身對照，可減少個體差異的影響； ③ 所需樣本量少。缺點：① 觀察期長，為清除治療殘余效應影響；

　　② 殘效清除期無任何治療，對某些病例病情不利；

　　③ 難以保證每一觀察病例都能完成兩個階段的治療，且同意病例不可能在兩個階段保持完成相同的病情；

　　④ 使用受限，常以某些病情較穩定的慢性疾病為宜，對急性、重癥病例不宜采用。

　　3. 對照藥的選擇：陽性對照和安慰劑對照

　　陽性對照：原則上應選擇同一家族藥物中公認較好的品種

　　安慰劑對照：常用于輕癥或功能性疾病患者，不用于急、重或較重器質性病變的病人

　　（二）隨機化概念與盲法試驗

　　1.隨機化概念：臨床對照試驗中各組病例的分配必須實行隨機化。隨機化是指將病例分配進入試驗藥組或對照藥組不以人們的意志為轉移，完全按照隨機編排的序號入組。

　　目的：隨機納入，減少偏因干擾，排除分配誤差，保證可比性。

　　方法：根據不同試驗的要求，可采用隨機數字表、計算機隨機、配對隨機、分層隨機、區組隨機。 2.盲法試驗

　　① 單盲法：醫護人員不設盲、病人設盲，試驗藥和對照藥外觀有區別。 ② 雙盲法：醫護人員和病人均設盲，試驗藥和對照藥外觀和氣味均無區別。 ③ 雙盲、雙模擬法：試驗藥A和對照藥B的外觀或氣味不相同又無法改變時，可制備二種安慰劑外觀或氣味分別與A和B相同，分組服藥時，服A藥組加服B安慰劑，服B藥組加服A藥安慰劑，則兩組均分別服用一真一假兩種藥。 （三）病人的依從性

　　試驗方案中應設計門診病例最好不超過1/3。

　　病人能否按時按規定要求服藥將直接影響臨床試驗結果。門診病人的依從性明顯不如住院病人。對如何提高門診病人的依從性應在方案設計中考慮到，提出具體措施。 （四）有效性評價

　　我國新藥有效性評價采用4級評定標準，以痊愈+顯效的病例數統計有效率。 痊愈：癥狀、體征、實驗室（化驗等）檢查與專業特異指標均轉為正常。 顯效：以上4個方面之一未恢復正常。 進步：有2個方面未恢復正常。 無效：治療3天后無變化或惡化。 （五）安全性評價 1.評價標準：

　　凡臨床試驗中出現的與治療目的無關的各種反應，包括異常癥狀、體征、實驗室或特殊檢查異常，均應準確記錄即隨訪。

　　不良時間與所試藥物（試驗藥、對照藥）的相關性評定：

　　5級評定：1-肯定有關、2-很可能有關、3-可能有關、4-可能無關、5-肯定無關。

　　1+2+3的病例數總和

　　不良反應率 ＝ 入選病例總數 2.嚴重不良事件報告制度

　　臨床試驗方案設計中必須明文規定：嚴重不良事件一經發現必須在24小時內報告申辦單位的監察員或/和申辦者代表，同時在24小時內報告主要研究者（組長單位項目負責人）。應按我國GCP規定，立即報告當地藥品監督管理當局和衛生行政領導。

　　嚴重不良事件按照國際規定包括以下幾種：死亡、威脅生命、致殘或喪失部分生活能力、需住院治療、延長住院時間、導致先天畸形。 （六）實施標準操作規程（SOP）

　　為確保臨床試驗方案中所設計的內容能被準確無誤的內容能被準確無誤地執行和落實，方案設計中應強調為時臨床試驗標準操作規程（SOP）的重要性和必要性。SOP并不包括在臨床試驗方案中，應另行制訂，包括試驗前SOP、試驗中SOP與試驗后SOP。

　　五、各期臨床試驗方案設計要點

　　（一）Ⅱ期臨床試驗方案設計要點 1.需遵守以下基本原則與指導原則

　　《赫爾辛基宣言》、《藥品注冊管理辦法》、《藥物臨床試驗質量管理規范》、WHO的GCP指導原則、ICH-GCP指導原則、《新藥（西藥）臨床研究指導原則》等。

　　2.倫理學要求：

　　應充分權衡對受試者健康預期的受益和風險。

　　3.科學要求

　　① 符合GCP及《新藥臨床研究指導原則》中的技術要求、《藥品注冊管理辦法》中的注冊要求。

　　② 應規定明確的診斷標準，以及觀察療效與不良反應的技術指標和判斷指標為正常或異常的標準。

　　③ 必須設對照組進行盲法隨機對照試驗。

　　④病例數估計：SFDA規定的最低病例數要求，Ⅱ期；⑤明確規定病例入選標準、排除標準、退出標準；①按照《藥品注冊管理辦法》規定應在新藥申報生產前；②病例數：試驗組應≥300例，未具體規定對照組的；③對照試驗：原則上與Ⅱ期盲法隨機對照試驗相同，但；①為上市后開放試驗，可不設對照組；③雖為開放性試驗，但有關病例入選標準、排除標準、；

　　④ 病例數估計：SFDA規定的最低病例數要求，Ⅱ期需進行盲法隨機對照試驗100對，即試驗藥與對照藥各100例共計200例。

　　⑤ 明確規定病例入選標準、排除標準、退出標準。

　　（二）Ⅲ期臨床試驗方案設計要點

　　① 按照《藥品注冊管理辦法》規定應在新藥申報生產前完成，在Ⅱ期臨床試驗之后進行。

　　② 病例數：試驗組應≥300例，未具體規定對照組的例數。可根據試驗藥適應癥多少、病人來源多寡來考慮。

　　③ 對照試驗：原則上與Ⅱ期盲法隨機對照試驗相同，但Ⅲ期臨床的對照試驗可以設盲也可以不設盲進行隨機對照開放試驗。 （三）Ⅳ期臨床試驗方案設計要點

　　① 為上市后開放試驗，可不設對照組。 ② 按SFDA最低病例數要求，病例數﹥20xx例。

　　③ 雖為開放性試驗，但有關病例入選標準、排除標準、退出標準、療效評價標準、不良反應評價標準、判定療效與不良反應的各項觀察指標等都可參考Ⅱ期臨床試驗的設計要求。